现代药学的发展

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  • 来源:中医偏方秘方
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药学研究

一、心血管系统药物研究

1949年以前,我国一直从国外进口强心药和降压药。1949年以后的前十年,我国对心血管药物的研究,主要是寻找国产萝芙木资源和品种的引进。对萝芙木化学、药理、临床和生产也进行了综合研究。生产出总生物研制剂--降压灵。还研究了催吐萝芙木根中提取分离利血平的工业生产方法。

到七十年代末期,药物的品种已达到一百多种。我国对新药的开发则以中草药的有效成分研究居多。合成药物早期侧重于降压药。

1984年以来,对心血管药物的研究内容涉及到临床疗效和不良反应的评价、作用机理、临床药代动力学和血药浓度监测等方面。研究对象仍以中草药有效成分为主,并取得了可喜进展。如对小檗碱、甲基莲心碱、葛根素、胺碘硐、心律平、蝙蝠葛碱、β-甲基地高辛、硝普钠、哌唑嗪、巯甲基丙脯胺、多巴酚丁胺、非诺贝特、甲硝哒唑等。并合成了消旋丹参素。研究深度涉到抗血小板凝聚作用。血管紧张素转化酶抑制剂保护心肌梗塞再灌注心律失常作用。改善前列环素与血栓素,A2(TXA2)的平衡关系。抗氧目由基的关系等。许多中草药成分钙拮抗剂作用的研究,都有所进展。

1987至1988年,我国对心血管药物的研究成绩显著,发表论文就达160篇之多,主要以中草药及其有效成分的研究为主。大多都进行了机理方面的研究。如抗心律失常药的木防己矸、dl-四氢巴马汀等;抗心肌缺血药的穿心莲根兰贡酮、654-2,降血压药的左旋千金藤立定、维替新拉亭;人工合成的强心药5-取代4-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-二酮类化合物。并于1988年12月召开了全国心血管药物研讨会。1989年又召开了全国心血管药物研究与新药开发新思路研讨会。在这两年中,还合成了抗心律失常药异喹啉类衍生物,以及以中草药有效成分为先导化合物的结构改造。

八十年代末九十年代初,为寻找新的钙拮抗剂,对取代四氢异喹啉衍生物和儿茶氨基酮类似物进行了设计与合成,如对2-氨基异黄酮类化合物的基团引进,证明有延长耐缺氧时间与预防心律失常的作用。从植物中又分得一些有活性成分,如知母皂甙、黄酮醇山奈素-3-葡萄糖-葡萄糖甙等。药理方面的研究报道也较多,且以中草药有效成分及其结构改造物为主要对象,并不断取得新进展。

二、神经系统药物研究

延胡索为一种常用止痛药,1928年开始从中获得十多种生物碱。至1955年,延胡索的镇痛作用才从动物实验结果得到证实。此后,在六、七十年代中,对延胡索植物、化学、药理、临床等进行了大量系统的研究工作。

八十年代初期对神经系统药物的研究,从毛叶轮环藤等植物中分离合成了有较强松肌作用的药物。从川楝皮中分得的川楝素,A和B型肉毒毒素中毒的动物均有治疗作用,并在寻找抗肉毒毒素药物上有了突破。从紫金龙中分得的普罗托平具有止痛活性。从野花椒根中分到的茵芋碱对多种动物有镇痛作用,且无成瘾性。从祖师麻中分得的止痛成分甲素用于临床。此外还合成了一系列的止痛化合物。又如芬太尼的结构改造、埃托啡和纳络酮的合成等。在研究抗惊厥药物中还发现,3,4次甲二氧桂皮酰哌啶(抗痫灵)、胡椒基酰另丁胺等具有广谱抗惊厥作用。从茄科植物唐古特山莨菪中分得的新生物碱樟柳碱与山莨菪碱也合成成功。还研究了以东莨菪碱为主的复合全麻剂术后自然苏醒时间太长的对抗剂──催醒安。随后又对桂皮酰胺及其类似物的抗惊厥作用和构效关系进行了研究。以及埃托啡、纳络酮、dl-芹菜甲素等进行了人工合成。在镇痛药方面,合成了7x-二胺基-6,14-乙烯撑四氢奥利文。对芬太尼的研究较多,并合成了一些类似物。还对氮杂二环类衍生物进行了镇痛研究。合成了镇痛药有取代哌啶基苯骈咪唑啉酮衍生物,3、5-桥丙基哌啶类衍生物,以及长效镇痛药14-羟基可待因酮和14-羟基吗啡酮腙类衍生物等。安定、催眼药的研究,苯二氮杂类衍生物氟安定己合成,甲基三唑安定。左旋四氢巴马汀、环磷酰胺、舒必利、吩噻嗪类等药物都进行了研究。

1989年以后对神经系统药物的研究在深度和广度上又有了很大发展。如异喹啉化合物对单胺受体的影响的研究拓宽了研究思路。

三、抗肿瘤药物研究

我国抗肿瘤药物的研究始于1956年,当时对苯丙氨酸氮芥(溶肉瘤素)的衍生物进行了一系列研究,并合成了许多类型的新衍生物。

1958年,嘌呤抗代谢物巯嘌呤(6-MP)研制成功,主要用于绒癌和急性白血病。此后,又创制了巯嘌呤的水溶性衍生物溶癌呤。该药毒性较小,显效快,可注射给药。

六十年代,在合成药物研制上进展较快,发现了多个有效的烷化剂药物。1960年完成了环磷酰胺的研制,在此基础上,又设计研制成功了毒性较低的甘磷酰芥。该药对恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌疗效明显。氟尿嘧啶(5Fu)是胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂,对多种癌症均有较好的疗效,犬对消化道癌疗效确切。

从七十年代起至八十年代,国内在天然药物及其它类型抗癌药物的开发上较为突出。由于抗肿瘤天然产物多具有新型的化学结构,以此为先导物,用合成的方法改造其结构,从而使疗效增强、毒性降低,获得新的抗癌药物。分离、改造或合成了一系列的抗肿瘤化学成分,形成了我国抗肿瘤药物研究的自身特点和优势。先后分离得到或合成抗肿瘤活性成分有:长春碱、长春新碱、秋水仙碱、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、海南粗榧新碱、喜树碱及羟基喜树碱、11-羟基喜树碱、农吉利碱、石蒜碱、斑螯素、美登素、靛玉红、冬凌草甲素、葫芦素BE等。

八十年代中期以后,国内对诱导分化剂维甲酸类化合物和血卟啉衍生物的研究也颇令人注目。维甲酸治疗白血病已成为公认的一种新途径,对实体瘤的作用也逐渐引起注意。血卟啉衍生物国内已研制出数种,其中以光卟啉研究比较系统、深入。

四、甾体药物研究

我国甾体类药物的研究开始于五十年代初期。至五十年代末期,开始生产了黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等,为激素类药物的生产打下了基础。

六十年代以后,我国的甾体工业已发展到相当规模,这一时期的研究重点是工艺上进一步改进,合成上增加品种,工业上提高产量。在相继解决了1-去氢、62-甲基、6-去氢-6-甲基、62-氟、162-甲基、92-氟、A环芳构化等各部位取代基的引入方法及结构改变的方法之后,使得去氢氢化可的松、醋酸强的松、氟氢可的松、地塞米松等高效抗炎甾体激素,苯丙酸诺龙、康力龙、康复龙等蛋白同化激素和醋酸甲地孕酮、炔诺酮、氯地孕酮等口服避孕药先后合成并投产,基本满足当时的国内临床需要。

七十年代初期,研究成功了18-甲基炔诺酮和双炔失碳酯的全合成路线,并采用微生物立体有择还原,制得了18-甲基炔诺酮的光学活性产物消旋18-甲基炔诺酮。此后又在双炔失碳酯的合成路线上有所创新,使合成由原来的10步路线改为6步路线并使收率由5%~8%增加到35%。此外,还先后合成了18-甲基三烯炔诺酮和乙炔雌二醇等。这些甾体化合物为女性避孕药的大量生产提供了保证。这一时期研制成功其它甾类药物还有利尿药安体舒通和降血脂药呋咱氢龙(去脂舒)等。

1983年10月,中国药学会药物化学学会召开了第一届全国甾体药物学术讨论会,充分反映了我国在合成甾体新药的研究、采用新技术、新方法改进甾体药物生产工艺的研究以及对国内甾体植物资源化学成分的研究等项工作中所取得的显著成绩,同时也表明我国已形成了一支从事甾体药物研究与生产的科技队伍。

五、抗生素研究

1949年以后,国家对抗生素的研究和生产十分重视,1951年试制出第一批结晶青霉素,1953年5月1日正式投产。1955年又增加了氯霉素和合霉素等品种的生产。

1952年由中国科学院召集的抗生素座谈会在上海召开,这是我国抗生素科研和生产的动员会,由此开始了我国有组织、有领导的抗生素研究工作。1955年在北京召开了全国第一届抗生素学术会议,宣读了有关抗生素的生物学、化学、工艺和临床方面的论文,报告了从我国土壤中分离到的抗肿瘤抗生素放线菌素。1956年在上海召开了新抗生素工作座谈会,会后在中国医学科学院建立了抗生素系,1958年扩大为抗生素研究所。此后又相继建立了上海医药工业研究院抗生素研究室,四川抗生素工业研究所和其它一些专业科研机构,一些大型企业也设有力量较强的中心试验室或厂办研究所。到六十年代初期,已有链霉素、金霉素、土霉素、四环素、红霉素、新霉素、双氢链霉素、制霉菌素、灰黄霉素、环丝氨酸和放线菌素K等投产。

1961年和1964年,相继召开了第二、第三届全国抗生素学术会议。从六十年代中期至七十年代,又陆续研究并生产了一批临床应用价值较大的抗生素,如卡那霉素、博来霉素、创新霉素、平阳霉素、争光霉素、光辉霉素、更生霉素、自力霉素、正定霉素、两性霉素B、麦迪霉素等。

在这一时期,我国的半合成抗生素尤其是β-内酰胺类抗生素的研究发展十分迅速,取得了显著成绩。六十年代初期,我国采用了生物酶裂解青霉素G以制取6-APA,并合成了二甲氧苯青霉素。1965年,选育了头孢菌素菌种提取了头孢菌素C,经列解得了7-ACA,接着就开始了半合成青霉素和半合成头孢菌素的研究和生产。

1981年召开了第四届抗生素学术会议,1983年召开了全国新抗生素研究开发学术讨论会。表明了我国在抗生素生产菌的分类鉴定及新抗生素的分离、结构测定方面的能力有了进一步的提高。开展了遗传研究,抗生素的生物合成、作用机理及构效关系等的研究,从而使筛选范围有了扩大,涉及到微生物产生的其它生物活性物质,如酶抑制剂,杀虫(螨)抗生素等。得到了一批国外已有的、疗效较好的新品种,如乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、核糖霉素、洋红霉素、里杜霉素、阿霉素、紫苏霉素、环孢霉素、多抗甲素、武夷霉素、小诺霉素等。其中环孢霉素的发现为我国器官移植外科提供了一种极为重要的免疫抑制剂。筛选得到了糜蛋白酶抑制剂S-81-24氨基环醇类抗生素增效剂3-185。

在半合成抗生素方面,β-内酰胺类抗生素仍继续发展,无论是化学合成还是酶法技术都有新的进步。新品种又有所增加,如氯呋苄青霉素、氨噻肟头孢菌素,头孢三嗪和头孢哌酮等。

1985年和1989年,先后召开了第五次和第六次全国抗生素学术会议,进一步反映出我国的抗生素研究内容逐渐深入,研究范围已远远超出原来的领域。随着微生物遗传工程、生物工程和生化技术的应用,推动了抗生素的研究不断开创新局面。所以,到八十年代中末期,我国新抗生素的研究无论是新药的筛选、结构改造、合成工艺还是作用机理,耐药性及临床药理等方面,都有了更大的进展,每年增加的新品种越来越多,仅1989年,我国就发现抗细菌、抗病毒、抗肿瘤、抗真菌和酶抑制剂等新抗生素20种,新品种从发现到进入临床使用的时间也日益缩短,这些都充分显示了我国抗生素研究的坚实基础和良好前景。

六、抗寄生虫病药物研究

1952年,党和政府成立了华东血吸虫病防治研究委员会,1955年组成了全国血吸虫病防治研究委员会。我国的化学制药工业结合寄生虫病的迫切需要,优先研制和生产了各种有效药物,为大规模地防治工作提了保障。在药物方面,以研制口服治疗日本血吸虫病新药为主,同时也寻找中草药中抗血吸虫病有效成分和合成口服与肌注的锑剂。在首选保证酒石酸锑钾大量供应的同时,又先后研制了二巯基丁二酸锑钠(锑58)和没食子酸锑钠(锑273)。首次发现了非锑化合物呋喃丙胺口服对日本血吸虫病有高效并生产成功。此外还生产了六氯对二甲苯(血防846)、灭螺药五氯酚及氯硝抑胺等。

抗疟药物在解放前全部依赖进口,1949年后开展了大规模地疟疾防治工作,主要使用氯喹、伯喹和乙胺嘧啶三种药,短期内取得了显著成绩。为保证药物的供应并减少进口,我国药学工作者积极开展了抗疟药物的研制,到1958年,相继完成了此三种药物的合成并投入生产。六十年代以后,抗疟药物的研究逐渐深入开展。1963年,试制成功完成了环喹、吡咯喹和环氯胍双萘柳酸盐。1964年又合成了代号为M-6407的取代四氢吡咯-1-甲基氨酸喹啉,疗效与氯喹相当但毒副作用较低。1966年合成了喹哌,该药具有长效作用,疗效亦相当于氯喹。此外,还相继研制生产了优喹宁、氨苯砜、氯胍、周效磺胺及氯苄硝喹等。1967年,由于疫情的需要,组建了全国疟疾防治科研领导小组。在药物方面,重点以研制能治疗对氯喹有抗药性的新抗疟药和能治凶险型疟疾的新药为主,其次是研制新的预防药和根治药。根据这一方针,药学工作者在原有的研究基础上又进行了大量的筛选、合成工作。1967年,全成了M-6407的衍生物咯啶;1970年合成了咯萘啶,其水针剂用于抢救凶险型疟疾病人,具有高效、速效、低毒的特点、1971年合成了常咯啉,近期疗效与氯喹相当,副反应明显低于氯喹。脑疟清是我国合成的有机镓化合物,1970年试用于临床,对间日疟、凶险型疟疾控制症状和原虫转阴都很迅速,亦作为凶险型疟疾的急救用药。七十年代合成的药物还有,三哌喹,为一长效、低毒的新抗疟药;羟基喹哌是喹哌的羟基衍生物,为抑制性预防药。

在这一时期,对抗血吸虫病药物的研究仍在继续。1964年合成了硝咪唑,随后又进行了结构改造。1972年合成了呋喃烯唑,其疗效与呋喃丙胺相仿,但胃肠道反应大为减少。1975年合成了硝硫氰胺,1977年合成了吡喹酮,并在取得动物药理、毒理、病理及治疗研究大量数据的基础上,进行了近千例的日本血吸虫病治疗,表明该药有近期疗效好,剂量小,疗程短,副作用轻等优点。

1983年完成了青蒿素的全合成,然后又全成了其边链上带有卤素或氮或硫取代的双氢青蒿素酯和醚类化合物,如青蒿琥酯和蒿甲醚,并制成油剂、粉针剂工搽剂供临床使作,疗效比青蒿素更好而毒性更低。本芴醇是我国创制的抗疟新药,制成亚油酸胶丸用于抗氯喹恶性疟疾的治疗获得满意结果。另外还创制了萘酚喹,对鼠疟和猴疟均有很好作用,作用机理近似氯喹,并进入临床试用。

七、计划生育药物研究

1958年以后,随着甾体激素类合成化学研究蓬勃开展,我国激素工业初步建立,为避孕药的科研和生产打下了良好的基础。

六十年代初,首先着重研究了第一批口服避孕药,于1967年投产了甲地孕酮和炔诺酮,同时对它们的生产工艺也进行了大量的研究和改进,使价格大幅度下降。并且通过大规模的临床实践,使广大育龄妇女能够吃上口服避孕药来达到避孕目的,为落实计划生育提供了新措施。此间,又先后试制成功了甲孕酮、己酸孕酮、炔雌醚等数种避孕药。从六十年代末期起,更多的科研单位、工厂和医院开展了有关计划生育科研和避孕药物的研究和生产,把避孕药物的研究工作推向了一个高潮。到七十年代末期,已先后试制成功并鉴定了口服、注射、外用、长效、短效和速效的原料药品20余种和各种剂型30余种。

值得提出的是七十年代初我国发现了棉酚的男性抗生育作用,引起国内外的重视,因为在此之前男性避孕药物在国内外均系空白。

八十年代以后,计划生育药物研究仍着眼甾体避孕药,研究的重点是降低其副作用,提高安全性。在这一时期还在剂型研制方面有所发展,如制备了微囊针、微囊片、含膜、滴丸及外用的膜剂、泡沫剂、霜剂和能长期恒速释放甾体避孕药的埋植剂、阴道避孕环等。

在寻找新的抗生育化合物方面,对某些孕甾、雌甾或雄甾的先导化合物进行了结构改造与修饰的研究,如合成了18-甲基雌二醇-3甲醚、炔雌醚和雌二醇的一些衍生物;对棉酚的结构改造及其衍生物的合成也进行了一定的工作,证实了单醛型棉酚类似物有明显的杀精子作用。另外,对用于引产的天花粉、芫花萜亦有了进一步的研究进展,已制成天花粉蛋白结晶体,并通过鉴定;芫花酯甲药膜试用于临床亦取得较好效果。

八十年代末期,对抗早孕和催经止孕药物的研究颇令人注目,国内在这方面也有所进展。合成了部分新的具有抗早孕作用的甾体类化合物并作了进一步的结构改造;对国外首先合成的三个抗早孕药甾体类孕酮受体拮抗剂、3β-羟基甾脱氢酶抑制剂和前列腺素,我国均仿制成功。同时还结合药理、毒理、药代等方面的内容对这些新合成和仿制的药物作了进一步的筛选和研究,表明我国在计划生育药物研究领域已进入到了新的水平。

八、合成药物研究

五十年代初期,合成药物研究的重点是对国防和保护人民健康至关重要的抗微生物感染药物以及防治流行性地方性疾病的特效原料药。

地方病用药方面,首先研究的是有机锑制剂,全成没食子酸锑钠。以后又完成了第一个非锑剂药物呋喃丙胺的合成并用于临床。

六十年代以后,抗生素的半合成发展较快。除链霉素、红霉素、新霉素等已投产外,半合成的青霉素类品种增加到十几种,到七十年代中期,又完成了部分头孢类抗生素的半合成,以及试制成功了强力霉素、丁胺卡那霉素、氯清霉素等。这一时期,在地方病用药、抗肿瘤药物、甾体激素药及避孕药、维生素类、心血管类、神经系统药的合成研究或结构改造上都得到了很大发展。

八十年代以后,合成药物的研究方法更加注重以天然有效成分或疗效较好的药物为先导化合物,进行结构改造,合成其衍生物或类似物。

进入九十年代,我国合成药物的研究又迈上新的台阶,更加注重在构效关系基础上寻找高效、低毒的新化合物。研究的重点仍以心血管药、抗肿瘤药、抗菌药、甾体药和天然有效成分的合成为主。但国内学者已注意到国际上的研究动向,努力探索从分子到亚分子水平研究药物-受体相互作用的机理和药物构效关系的规律,即进行所谓“合理的药物分子设计”。

1990年,召开了全国甾体药物学术会议和华东地区药物化学学术会,1991年召开了第二届中日QSAR(药物构效关系定量研究)和药物设计研讨会,第三届全国分子力学和药物设计学术会,体现出我国在药物分子设计和合成研究领域进入九十年代的水平。

九、生化药物及医药生物技术的进展

1949~1955年比较重要的新品种只有胰岛素、胃旦白酶、人造牛黄、胆固醇、胨等原料药。

1956~1965年生化药物的发展较快,脏器生化产品有激素、酶、多糖、蛋白质及氨基酸、核酶衍生物、维生素。胰岛素的全合成取得突破性进展。六十年代初开始微生物发酵法,化学合成法,酶转化法,固定化酶技术相继应用于工业生产。

1966~1979年,生化药物除了在脏器生化药物的生产技术、品种、质量上有大踏步的进展外,还开展了微生物生化药物及利用有关的酶学来制造生化药物的工作。1966年下半年由于“文化大革命”开始,生化药物的研究发展受到严重阻碍,七十年代末的情况来看,以脏器为来源的生化药物到1979年为止有18种此类品种已与国际水平比较接近。

八十年代我国还初步制定了发展药物生物技术的近期和中远期规划。建立了与药物生物技术相关的研究开发中心。虽然我国药物生物技术研究和应用起步较晚,但在α-干扰素、人胰岛素、人生长素、幼蓄腹泻疫苗和青霉素酰化酶工程菌等的研究开发均有所突破。

1982年我国建立了干扰素基因无性繁殖学、经分样α1型、相继采用Lac、P1启动子在大肠杆菌中获得高效表达,产量2mg~5mg/L。临床用于子宫颈炎有效率90%以上,证明我国的工程菌表达水平与国际水平相当。人成纤维细胞干扰素(β-干扰素)在大肠杆菌中表达成功,产率为1077L/L。乙型肝炎疫苗1985年完成中试,获得新药证书,已经大量推广使用,质量达到了国际同类产品的水平。

八十年代中期,生物制品的检测方面建立了一种敏感的改良空斑形成细胞测定技术。对鉴定T淋巴胞,提高了方法的可靠性。应用电子计算机作为生化药物的检测工具,编制了一套适合中国药典(1985)规定的各种计算程序。

药物生物技术方面,DNA重组技术与基因工程菌、工程细胞的构建方面取得多。乙肝表面重组基因在短表病毒载体系统得到高表达,开始试产。乙肝核心抗原基因在大肠杆菌中表达产生的乙肝疫苗已广泛应用于临床诊断。在八十年代末,我国第一个具有八十年代国际水平的基因工程干扰素工业性生产基地在长春建立并中试获得人R1型基因工程干扰素。α-干扰素基因克隆已在大肠杆菌和酵母中表达成功并研制成功了用于扰素的高度提纯、鉴定和分型的基因工程人α-干扰素单克隆抗体。

九十年代我国医药生物技术研究,在基因工程、细胞工程等上游领域里,一些基因工程产品药物如肿瘤坏死因子,人白细胞介素4(IL-4)人生长激素释放因子等相继克隆表达成功。通过细胞杂交,融合技术获得了一系列诊断和治疗用途的单克隆抗体,使这些成果走上工业化、商品化、起着重要作用的超沪、固定化、生物传感器莽下游技术的研究也取得不少令人可喜的成绩。

十、药理学研究

我国药理学研究主要是围绕着临床药理学,基础药理学和药物毒理学工作而开展的,临床药理学研究工作是从七十年代开始。1979年在北京召开的第一届全国临床药理学会议,它标志着我国临床药理学作为一个学科发展的起点,此后,中国临床药理学逐步迅速地发展起来,1980年中国药理学主办的《中国药理学报》创刊,1985年《中国临床药理杂志》创刊。卫生部先后建立的临床药理基地已有40个,并在某些方面如新药评价、教学与培训、指导合理用药、治疗药物监测、向卫生部提供技术咨询、向新药研制单位,药厂,医院提供技术服务均已取得显著成绩。我国临床药理学家已开始注意人类药物遗传学研究,在研究不同民族的药物代谢缺陷频率以及药代动力学特征方面都取得了可喜的成就。

近年来,我国对治疗心律失常药的药理研究较多,且以中草药或植物的化学成份为主要对象,对不同药物进行了病理模型,心脏电生理特性及动作电位等方面的研究,其中某些药物如小檗碱,甲基莲心碱,葛根素值得注意,抗心肌缺血药物中葛根黄酮类及丹参都有进一步探讨的价值。

神经药理研究主要进行了阿片样肽及阿片受体的研究,脑内单胺系统与四氢巴马汀作用机理的研究。并用放射自显影技术显示了脑内M-受体的分布。通过整体、离体器官、细胞乃至分子水平的研究,许多合成药、中药有效成份和复方制剂的作用机理得到阐明,为今后神经药理学及新药开发的进一步研究打下了基础。

生化药理研究方面,我国学者进行了药物对核酸蛋白质合成的影响,药物对花生四烯酸代谢的影响,药物对氧自由基的影响的研究,有关酶的生化药理研究,有关受体和神经递质的研究。有的能用多种指标从生化形态,生物物理等多方面阐明同一问题,并注意将生化效应与行为效应对形态的影响结合进行分析,对推动我国药理事业的发展具有积极的作用。

抗肿瘤药理的研究,经过三十年的努力,我国抗肿瘤药物研究已形成一支具有一定水平,学科齐全的研究队伍,近年来,国内还开展了癌的化学预防药一维甲酸类药物的研究以及光动力学治疗肿瘤用血卟啉衍生物的研究。抗炎免疫药物的药理研究,根据分子生物学等研究进展,认为炎症和免疫反应是不可分割的一个问题的两个方面,具有抗炎作用的药物一般都影响免疫功能,基于此,我国学者,对多糖类、生物碱类、甙类等药物进行了抗炎免疫方面的研究,较突出的是654-2的研究,经研究表明,654-2不仅能稳定溶酶体膜。还能抑制补体激活所致的多形核白细胞的聚集,调整节免疫功能以及抑制实验性家兔肾炎。目前该药已成功的用于治疗免疫复合物型肾炎。

数学药理研究是用数学为药理学探索定量规律的一门学科。经过最近几年的研究,我国学者对药效统计分析及实验设计、药效动力学及量效关系、药代动力学等方面进行了研究。特别是电子计算机应用于数学药理,创制了药动学计算软件3P87、PKBP-NI、Mc-PKP药动学室分析程序及AUTOAN程序,并且用于药物不良反应检索,用药咨询系统等。

十一、药物代谢动力学研究

药物代谢动力学研究工作于六十年代。

自八十年代以来,我国医药工作者先后对青蒿素,常咯啉,人工合成天麻素,阿克拉霉素B,氨噻肟头孢霉素,苯妥因钠,氨茶碱等一百六十余种药物进行了动物以及健康志愿者体内的药物代谢动力学研究。1985年7月卫生部颁布的《新药审批办法》(以下简称《办法》)中列有药物代谢动力学项目。

生物利用度的研究在我国起步较晚,虽然生物药剂学上的生物利用度的研究在国外三十年代就应用并已开展此项工作。但我国学者直到六十年代才开始此项工作并注意到该项研究对药品质量的重要意义。我国学者在做好生物利用度工作的同时,还十分注意药物伍用中有无影响生物利用度的因素,并且注意一些药品制剂的生物等效性问题,为进一步深入地研究和开发药品制剂提供了新的思路。

临床药物代谢动力学在我国开展已有近二十年的历史,最初只是用紫外法测定一些药物的尿药浓度,如氨茶碱的浓度测定。进入八十年代后,临床药物代谢动力学向纵深发展,不仅仅只测定尿药浓度,且可测定血药浓度,唾液浓度,血药代谢物,耳垂血浓度,并注意用电子计算机拟合数学模型,求算药动学的各种参数来进行预测血药浓度,制定给药方案,并开始有药师深入临床配合医生进行药物治疗。

在血药浓度检测方法上,由于药物的特异性、精密度和灵敏度的要求,检测手段也越来越多并且发展也很快。HPLC方法逐渐普及,气质联用测定方法也用于透皮吸收制剂的浓度测定,浓度在数ng水平上,不仅仅研究普通剂型的血药浓度,还研究了控释剂型,透皮吸收制剂的药代动力学并且注意到病人的生理、病理因素对药代动力学特性的影响。深入到药动学分析的同时注意药效学观察。

药物代谢动力学和药效动力学结合模型分析是当前药代动力学研究的前沿课题,它不仅能阐明药物在体内的动态变化,且可揭示效应部位的作用特性。国外,1979年首次提出药动-药效数学模型,我国学者注意到该课题研究的重要性,也着手开展此项研究,并于1986~1990年全国药理学及各专业会议上向代表们作了介绍,在微机程序方面,中国药科大学设计了药代动力学和药效动力学结合模型效应参数的计算程序PKPDCPU,用微机给出该模型模拟数据的时间、浓度、效应之间的三维空间图。1990年临床药理学会议上,南京军区南京总医院药理科又提出该模型的微机程序PKPD。虽然这项研究在我国开展较晚,但其发展势头却很强劲,目前,我国学者正在开展群体药代动力学的研究,时辰药理学的药代动力学研究等等。

十二、药剂学研究

1949年以后,在剂型研究上,一方面原有的老剂型不断得到改进和提高,另一方面新剂型不断得到发展和应用。五十年代后期,即开展了滴丸的研究制备,到六十年代,随着基质和滴丸机械设备的改进,得到较快的发展。

长效制剂在我国于六十年代即开始研制,进展较快,在不长的时间内即有20余种产品投产。

从七十年代起,陆续开展了膜剂、微囊剂、静脉注射用乳剂及混悬剂和脂质体的研究,从而使我国的药物制剂出现了制型的多品种化,以满足临床治疗的不同需要。

在药物制剂的质量研究和理论研究方面,五十年代初期基本上处于起步阶段,对大部分制剂的质量,只能以感观分析或靠经验作出"定性"水平的评定,对处方和工艺也大多是一般的分析讨论。尚不能或难以对制剂的内在质量以及与疗效的关系作出"定量"的评价。从五十年代后期到六十年代起,随着物理药剂学和生物制剂学的先后形成和发展,使得药物制剂研究从内容、体系和领域等方面都起了深刻的变化。我国药学科学工作者逐渐运用了物理药剂学、生物药剂学和药理学的理论和方法来研究药物制剂的质量,对制剂的"体内效应"开始了逐步的研究。

1978年9月,南京药学院首次开办了“生物药剂学”师资进修班。此后在全国各地陆续开办了数十批生物药剂学学习班,使得这方面的研究十分活跃。自八十年代起,我国药物制剂的研究进入了一个新的历史时期。重点开展了这些剂型的缓释、控释给药系统和靶向给药系统的制剂研制,涌现出许多新的制剂。

 

药学教育

一、高等药学教育

(一)高等药学院(系)及专业

1952年开始,国家根据建设需要,进行了高等学校的院系调整,将原华东药学专科学校扩建为华东药学院,中国医科大学内的药学院独立为东北药学院,为后来药学教育的发展奠定了基础。1954年,改革了高等药学教育的专业设置,将原有的药剂学专业、药物化学专业、生药学专业、分析鉴定专业及制药工程专业等五个专业改变为三个专业。1955年又将全国有关药学院(系)调整合并为五个药学院系,即南京药学院、沈阳药学院、北京医学院药学系、上海第一医学院药学系和四川医学院药学系。1961年贯彻执行了“调整、巩固、充实、提高”的方针,国家制订和颁布了《教育部直属高等学校暂行工作条例(草案)》(即高教六十条)。药学校(系)也都建立了有关的管理办法,教学秩序日趋稳定。从1962年起,大部分药学院(系)学制改为五年。

1966年以后的十年间,我国药学教育事业受到严重损失和破坏。1977年恢复了择优录取的高等学校招生考试制度,学校面貌发生了很大变化。

1979年,全国药学院(系)共设有药学、药物化学、制药、化学制药、抗菌素、中药、中药制药、药用植物、药用植物栽培和经济动物等10种专业。1982年全国有高等药学院(系)43所,共设置13个专业,60个专业点。1984年统计,高等药学院校(系)增加到45所,设置14个专业,64个专业点。1985年有高等药学院(系)48所,设置14个专业,66个专业点。1986年全国有高等药学院(系)50所,设置15种专业,70个专业点。1987年5月,国家教委、卫生部、国家医药管理局,国家中医管理局在杭州召开了全国普通高等学校医药本科专业目录审定会,会议上审议同意的专业共19种,1990年12月底统计,全国共有高等药学院52所,设置15种专业,专业点85个。

(二)教学计划

高等药学院(系)各专业的教学计划分为由卫生部、国家医药管理局颁发的指导性教学计划和各校自拟的教学计划两种。1949年后,高等药学院(系)的教学计划曾由教育部和卫生部进行了四次全面制定和修订工作,经历了由统一的教学计划改变为指导性教学计划、参考性教学计划的过程。

1982年,卫生部委托上海第一医学院药学系拟定了《高等医药院校药学专业教学计划》(四年制),委托有关中医学院中药系拟定了《高等医学院校中药专业教学计划》(四年制)颁发给所属院校试用。

1982年6月,国家医药管理局在南京召开所属高等院校中西药专业教学计划座谈会,邀请了设有对口专业的院校参加。制定了《国家医药管理局关于修订专业教学计划的意见》。

1985年教育体制改革的决定明确提出要扩大高等学校办学自主权。

为了进一步深化高等药学教育改革,扩大高等学校办学自主权,国家不再颁发指导性教学计划,而是通过国家教委制定指导性教学文件等方法对高等医药教育进行宏观指导和管理。根据国家教委1987年下达的“就拟订《制订高等学校医药本科教学计划原则和基本要求》征求意见”文件精神和“制定高等医药本科教育指导性文件研讨会纪要”的意见,全国各高等药学院校(系)1988年对药科类各专业教学计划进行了修订。修订后的新教学计划于1988年9月在各药学院校(系)88级各专业中施行。1988年10月份在湖北武汉召开的第三届高等药学教育研究论文报告会上,各高等医药院校(系)就修订教学计划工作又进行了交流。

(三)教材建设

1977年至1979年卫生部和石化部组织有关院(系)编写药学、中药、化学制药等三个专业的通用教材27种。1982年、1983年卫生部和国家医药管理局召开了有关高等医药院(系)领导人、专家教授参加的“各专业教材编审会议”,总结教材工作经验,组建药学、中药、化学制药(包括药化)等专业各课教材编审小组,制定了以提高教材抽量为中心任务的修订或新编教材计划。

1989年4月在南京召开了《全国高等院校药学专业教材会议》,要求编写教材内容应为培养目标服务,不能强调本学科系统性,注意各学科间纵向衔接,横向联系,减少重复,避免脱节,保证教材质量。1989年12月在上海召开了《高等医药院校药学专业教材评审委员会第一届第三次会议暨主编人员会议》,会议决定药学专业第三版教材的建设由教材评审委员会全面负责组织领导工作,实行主编负责制,不设副主编,不请评阅人。

经国家医药管理局批准,1989年6月在沈阳召开了《普通高等学校〈制药类〉专业教材评审委员会》。评审委员会的主要任务是规划制药类专业教材建设和组织编写、审查、评议和推荐优秀教材,不断提高教材质量。

(四)研究生培养工作

据7所院校统计,1949年没有研究生,1965年有研究生35人,而1979年已有在校研究生82人,三十年来共培养研究生164人。

1978年恢复培养研究生初期,全国招收药学学科各专业研究生的单位14个。目前,各高等药学院(系)根据学位条例和有关规定普遍制定了可行的而又有利于提高的培养方案,审定了学位课程,明确了对论文的要求。1983年1984年全国高等药学院(系)和药物研究机构共录取攻读学位的研究生389人。1985年药学学科研究生教育有较大发展,培养单位和招生数均超过最高水平。招收培养单位增加到28个,其中高等药学院(系)22个,医药研究机构6个,共招收药学学科方面攻读博士学位研究生27人,攻读硕士学位研究生388人。据年底统计,招收培养药学学科研究生单位共36个,其中高等药学院校(系)29个,医学科研单位7个。招收博士研究生54人,招收硕士学位研究生407人。1987年全国招收培养药学研究生的单位共40个,招博士生50人,招硕士生293人。1988年招收研究生的高等院校(系)31所招博士生14名,招硕士生204名。1989年招收研究生高等药学院校(系)31所,招收博士生23名,招收硕士生139名。1990年招收培养药学学科研究生单位41个,招收博士生40名,招收硕士生213名。

(五)师资队伍建设

1960年国务院正式颁布了《关于高等学校教师职务名称及其确定与提升办法的暂行规定》后,全国各药学院、医学院药学系、中医学院中药系及设有药科类专业的其它高等院校,曾确定与提升了一批教授、副教授、讲师和助教。截止1965年底,共有专任教师1263人,其中教授21人,副教授84人,讲师195人,助教494人。文革期间,提职工作停止十多年。党的十一届三中全会以后,拨乱反正,进一步落实党的知识分子政策,加强高校师资队伍建设。党中央和国务院1978年转发教育部《关于高等学校恢复和提升教师职务问题的请示报告》,全国各药学院(系)认真贯彻“坚持标准,保证质量,全面考核,择优提升”的方针,其确定与提升教授、副教授、讲师、助教2031人,基本上解决了十多年来积压下来的职称问题。1990年底统计,47所高等药学院(系)共有教师3767名,其中教授207名;副教授836名,讲师1399名,助教1325名。

(六)国际交流与合作

1978年以来,全国各高等药学院(系)选派出国留学人员、考察人员近800名,接收了20几个国家和地区的来华留学生100多人;有计划地邀请国外专家来国内讲学或举办培训班,接待各国有关人员来访、讲学活动近5000人次。

二、中等药学教育

(一)中等药科学校及专业设置

据1982年统计,全国设有药科类专业的中等专业学校84所,共设置11种专业,96个专业点。1985年统计,全国中等医药学校和卫生学校88所,共21个专业,131个专业点。1987年全国中等药科类学校共设有27个专业点。1988年全国中等药科类学校共设有31种专业,168个专业点。1990年全国中等药科类学校设有生物制品技术、化学制药工业等20多个专业。

(二)教学计划

卫生部于五十年代和六十年代曾颁布过药剂士等6个专业的教学计划。1978年又重新颁发了药剂士等10个专业教学计划(试行草案)。1983年11月,国家医药管理局在武汉召开了全国医药中等专业学校药物制剂工艺、化学制药工艺两个专业的教学计划定稿会。1984年8月,国家医药管理局在四川峨眉召开了全国医药中等专业学校中药制剂工艺,中药商品,药用植物栽培技术三个专业教学计划修改审定会议,后印发全国医药中等专业学校参照执行。

 

药物生产与流通

一、医药企业的整顿与改革

卫生部、国家医药管理局等八个部委于1979年5月15日联合向国务院提出《关于在全国开展整顿药厂工作的报告》,国务院于同年6月8日以国发[1979]144号文件批转给各省、市、自治区人民政府和各部委。经过必要的准备工作,于1980年初在全国范围内开展了整顿药厂工作。

重新审批颁发营业执照全国纳入整顿药厂范围的制药企业共2465个,经过整顿批准保留了1833个;关停并转632个(包括自行关停的企业);批准保留的制药企业颁发了制药企业营业执照,作为准予生产药品的合法凭证。整顿药品品种,重新颁发生产批准文号。改善了制药企业的生产条件、加强了企业管理。制止乱办药厂和取缔游医药贩。

据年底统计,医药工业企业整顿验收合格总数为1068个,占列入整顿规划总数的80.3%;医药商业企业整顿验收合格总数为2087个,占列入整顿规划总数的73.6%。列入《全国预算内国营工业企业整顿规划》的60个医药工业企业中,已有59个整顿验收合格。国家医药管理局直属的9个工商企业已全部完成全面整顿任务,医药企业1984年整顿验收合格的累计进度达到了全国企业整顿领导小组和医药行业年初提出的预定指标。

1986年企业整顿工作全面完成,基础工作得到加强,列入全国企业整顿规划的1320个医药工业企业和2919个医药商业企业,已全部完成整顿任务并已验收合格。

国家医药管理局于1989年7月19日下发《关于加强医药批发市场管理的通知》,12月2日与国家工商行政管理联合印发《关于集体、私营企业和个体工商户零售药品的规定》,与参加联合调查的有关部门共同起草《关于进一步治理整顿医药市场的意见》上报国务院。

1990年5月5日,国务院以国发〔1990〕29文件批转国家医药管理局《关于治理整顿医药市场的意见》,同年6月上旬即召开了各省市人民政府秘书长、医药局局长参加的全国治理整顿医药市场工作会议,提出了贯彻国务院29号文件的方针、目标、措施和工作步骤。

据28个省市不完全统计经营药品批发业务的单位有5万多个,已撤并17000多个,正在研究或提出撤并方案的8000多个。

二、医药工业

1949年以后,党和政府十分重视医药工业的发展,确定了“以发展原料药为主”的方针。在重点发展原料药的同时,积极发展药物制剂生产,到1952年,针剂产量比1950年增长6.3倍,片剂增长5倍;1958年第一个五年计划完成时针剂产量又增长为1952年的8.6倍,片剂为8.5倍;1979年建国30周年时,我国的药物制剂工业已经具有了一定的规模和较高的水平,在医药工业系统已有制剂厂330多个,能够生产的药物制剂已达3000多种。1955年起,大批量合霉素、氯霉素、磺胺药等原料药生产车间也在此时相继建成投产。以生产抗生素为主的华北制药厂和以生产磺胺药为主的太原制药厂先后于1958年和1960年建成投产。至1959年,全国建立起一批化学制药工业,在老厂的基本上,十年中改造、扩建和新建的车间就有140多个。

1964年试办医药工业托拉斯,成立中国医药工业公司。

粉碎“四人帮”以后,医药工业狠抓了药厂整顿工作,到1979年,中国医药工业公司系统已有经过整顿的药厂680多个,职工近30万人,能生产各种化原料药1000多种,30多种剂型,3000多个品种的制剂,全国已建成技术比较先进的药厂38个,为药厂配套的制药机械、药用玻璃、辅料和包装材料等厂家共50多个。1979年全国十二大类化学药品产量达到4.1万吨,工业总产值59亿多元,创造了历史最好水平。

1982年新鉴定的项目,据不完全统计有26项,其中采用乙炔、丙酮连续炔化法合成维生素E中间体-异植物醇新工艺,使原料成本大幅度下降,其它科研项目都取得了可喜的进展。

1983年化学医药工业总产值完成82亿元,比1982年增长13.17%。

1984年化学医药工业总产值完成87.8%亿元,比1983年增长15.4%;十二大类原料药产量完成5.2万吨,比1983年增长9.6%。

1985年是第六个五年计划的最后一年,化学医药工业取得了较好的成绩。化学医药工业总产值完成105亿元,比1984年提高16.69%。

1986年在改革开放的方针指导下,化学医药工业生产得到较大发展,工业总产值完成126亿元,比1985年增长17.76%;按工业普查要求,原料药产量计划由原12大类调整为24大类,24大类原料药产量完成6.3万吨,比1985年增长8.3%;销售收入超过100亿元,比上年提高约20%;实现利税19亿元,比上年提高10%;1986年药品出口创汇达3.19亿美元,增长较大。

1987年是改革进一步深化的一年,工业总产值完成156亿元,提前两个月完成年计划,较1986年增长22.7%;24类原料药完成6.5万余吨,比1986年增加3.52%。

1988年完成工业总产值191亿元,与1987年相比,增长23.25%。主要原料药产量完成7.18万吨,药品销售额达129亿元,生产青霉素1700吨,大输液4.8亿瓶,使这两种最紧缺的常用药品供应得到缓和。

1990年是“七五”计划的最后一年,化学制药工业遇到了资金短缺、销售不畅等较大困难。由于认真贯彻治理整顿、深化改革的方针,在各级领导部门的支持和全体职工的努力下,生产较上年仍有增长,工业总产值完成237亿元,比89年增长15.96%;24大类计划品种产量完成8.4万吨,比1989年增长5.22%;销售收入195.1亿元,比上年增长12.42%。突出的问题是经济效益下降,实现利税18.95亿元,比上年下降22.47%。

三、医药商品供应

1949年后,国营医药商业处在双重困难之中,一方面国内资本主义势力趁国营医药商业基础薄弱,争夺医药市场,大搞投机倒把;另一方面,以美国为首的西方国家对我实行封锁、禁运。1949年9月军委、卫生部在全国第二届药工会议上制定了“发展原料药生产为主”与“先国内、后国外;先社会主义国家、后资本主义国家”的方针,经过各地医药部门的努力,很快就使过去一向依靠进口的青霉素、磺胺等品种相继投入生产,保证了供应。

十年动乱时期,由于“左”的错误影响使医药商业工作在一段时间内有所削弱。

党的十一届三中全会以后,确定了调整、改革、整顿、提高的八字方针。1978年6月7日,经国务院批准成立了国家医药管理总局,1979年召开了全国医药工作会议,明确提出“以需定产、截长补短、以长创新做到适销对路”等原则。医药商业从扩大购销、疏通供应渠道改善经营管理等各个方面作了努力取得了成效。自1989年以来,一些紧俏品种由紧转缓,部分品种甚至变为长线市场出现让利竞销状态,比如氨苄青霉素针,庆大霉素针等大宗品种的商品库存增加;药品价格相对稳定,当前的价格水平除受价值规律的影响外,同时也随着供求关系的变化而上下波动,这是医药工业总量失衡、产大于销的必然现象。

实行计划生育是我国的一项基本国策。1982年全国各级医药经营单位配合各级计划生育部门,对18种免费发放避孕药具的生产、收购、分配和调拨进行专门安排。在全国各地城镇的医药商店大都设有避孕药具免费发放专柜,形成一个遍布全国的供应发放网,方便群众领取使用。

 

药政管理

一、药品管理法

1949以来,先后制定一些药政管理条例、规定,采取了一系列鼓励提高药品质量的措施,并由中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》作为开展全国质量管理的依据。1978年卫生部颁发了《药政管理条例》(试行)。根据国务院有关文件指示,于1980年卫生部牵头会同有关部门,共同起草了《药品管理法》,前后历时四年,经过七次重大修改,吸取古今中外药事管理的经验教训,于1984年7月4日提交六届六次全国人大常委会审议,由卫生部副部长谭云鹤作了草案说明,根据委员们意见,再次修改补充。全国人大法律委员会副主任委员沈鸿在六届人大常委会七次会议上作了审议结果的报告,并经讨论通过,由李先念主席发布第18号令公布,并规定自1985年7月1日正式施行,至此,胜利地完成了我国《药品管理法》的主法工作。

为《药品管理法》的施行,1985年1、6两个月,召开两次全国药政工作会议,部署了具体实施方案。全国各地利用现有条件,先后举办学习班9800多个,有110,000人次参加专门学习;举办展览7400多个。根据《药品管理法》规定,核发“三证”,查处伪劣药品,着手建设药检机构,新药审批的准备工作,为保证人民用药安全有效,加强了对药品的抽检工作,通过试点对医院用药管理的现状,编制并转发了《基本用药品种目录》和《进口药品品种目录》;进一步加强了对特殊药品的管理;对生物制品的管理工作也取得了一定成绩,产品合格率达98%。在六月份北京召开的全国贯彻实施《药品管理法》会议上,崔月犁部长讲了今后执行《药品管理法》的工作意见。

在实施《药品管理法》过程中,卫生部和国家工商行政管理局联合发文对药品广告管理办法,制定了十一条规定;并于其后下达了关于药品使用注册商标的若干具体问题的通知。经过一年实施后,崔月犁部长答中央电视台记者,指出:认真把好药品质量关,为人民谋利造福;《健康报》为经念《药品管理法》实施两周年,撰文“以法管药,造福人民”。陈敏章部长在新闻发布会上讲了“《药品管理法》越来越深入人心,一个新型的药品监督管理体系正在逐步形成,日臻完善。对药品的监督管理有了实质性加强”。药品质量出现了上升趋势。卫生部药政局为推进《药品管理法》深入贯彻执行,在四川成都举办了全国《药品管理法》研讨班,为提高药品监督管理水平打下了基础。

二、药品质量监督

1949年对VB1及VC制剂进行一次抽验,结果仅含量一项的不合格率就高达64%;1953年抽验药品不合格率为7.83%;1958年为0.72%,所以药品检验的重点放在加强对进口药的监督检查上。1961年5月17日中共中央书记处决定由卫生部对全国17个大药厂派了驻厂代表,有效地防止了质量事故的发生,也保证了出厂产品的质量。为加强药品质量监督,卫生部于1963年末在武汉召开了全国药品检验工作会议。由于十年动乱期间,造反派掌权,直至“四人帮”被打倒,药厂仍有不检查注射液澄明度的。据上海市卫生局药检所统计,1978年~1980年抽验的药品,不合格率占4.87%。国家医药定理局于1979年7月下旬在京举办了全面质量管理学习班;卫生部于1980年6月在京又召开了全国药政处长、药检所长座谈会;为提高药品和医疗器械质量,1981年在烟台召开了全国中西药品、医疗器械优质产品评比会,评出83个医药产品为国家医药管理总局的优质产品。

国务院发布关于加强医药管理的决定。根据决定精神,1982年国家经委发出通知:加强省、市、自治区医药管理机构,并予以健全充实,同时也要对县级医药机构相应加强,以保证工作的连续性和稳定性。卫生部为提高药政管理干部的管理和业务水平,在广西桂林举办了全国药政管理干部进修班,结合我国国情,探索了我国药政管理工作的道路。卫生部药品生物制品检定所在南京也主办了全国药检所长组织管理学习班,研讨了科学化管理;1984年卫生部药政局委托天津市卫生局举办GMP讲习班,以便制定我国GMP规章的草案;又于1985年7月与世界卫生组织合作在北京举办了GMP讲习斑。1990年4月卫生部组织国家药品监督员对部分药厂执行GMP情况进行了检查,为我国制定推行GMP计划提供了客观依据。

全国“药品监督管理信息系统”研制工作于1987年开始,它把药品质量监督的科学管理水平推向了新阶段。1988年4月在贵阳召开了工作会议,推动了加强药品信息传递,加速药品监督体系的建设。经过三年努力,已于1990年实现了30个省级及10个单列市级药检所联网运行。

在1984~1986年中西药品抽验计划中指出要在产、供、用三个环节上严格控制药品质量,1985年抽验结果合格率占70%,三年共抽验190个重点品种,2830批次,不合格率逐年下降,大多数质量较为稳定,均符合标准。第四期抽验结果合格率在84.66%。全国范围内开展对基层药品质量检查,历时两个月,抽验大小单位30多万个。同时卫生部组织还破获一起假人工牛黄案,保证了人民用药安定有效。为加速医药事业的发展,对《药品审批监督检验收费标准》做了重新调整,1988年起除继续做好经常性药品质量抽验工作外,对药品经营和医疗单位的药品实行了定期报验制度。卫生部下达了关于实行药品报验制度的通知。1989年全国药品抽验与报验数达21万9千批次,其中抽验占73.4%,比前一年增长10%;1990年全国抽验,据不完全统计186182件,占检验总数的68.2%,比前一年又增长15.66%。不合格率为9.2%。

核发“三证”工作,已于1985年在全国发放《药品生产企业许可证》2092家,占企业总数89%;《药品经营企业许可证》37642家,占总数的77%;《制剂许可证》6472家,占总数的76.5%;同时卫生部、核工业部联合下发了《放射性药品生产、经营企(事)业检查验收细则》,布署了核发《许可证》工作,1987年核发《放射性药品生产、经营许可证》15个;1988年又发2家;1989年国务院发布《放射性药品管理办法》后,又于1990年11月发布“关于《印发放射性药品使用许可证》申请表和许可证申请办法的通知”。对血站制备血液制品,卫生部也于1985年发出实行《许可证》的制度。之后,于1990年又发出“关于进一步做好审核换发《许可证》的通知”,国务院在“关于进一步治理整顿医药市场意见的通知”中,指出要认真做好换证工作。至1990年已向2266个生产企业,22959个经营企业发了合格证和医疗器械,包装大输液等35个产品发放了698个许可证。

三、药品标准化工作

卫生部在1950年开始成立了中华人民共和国药典编纂委员会,李德全任主任委员,1953年出版第一版药典,收载药品标准531个,制剂和检验方法通则58个,但未收载中药。1957年刊出增订本,同时重新改组了药典委员会,汤腾汉任主任委员。1963年出版第二版药典,分一、二两部,共收载中药材标准446个,中成药197个,西药667个,共收载1310个。

1972年成立药品标准领导小组,增加了民族药,修改了一些品种的标准内容,澄清了一些植物的品种来源。药典一部为中药713个,并增加了薄层扫描法,二部西药776个,并增加了高效液相层析法、荧光分析法和原子吸收分光光度法。两部共收载1489个。

1986年5月在北京召开第五届药典委员会,为使《中国药典》更有特色,委员会加强了中医药力量,并认为新版药典必须向国际标准看齐;总目标是中药要立足于特色,西药要立足于赶超。同时决定陆续出版《中国药典(英文本)》,《药典注释》、《中国药典临床资料》以及定期出版药典增补本,并修改了药典委员会章程。1990年第五版药典仍分两部,一部中药收载784个,新增80个;二部西药收载967个,新增213个;附录部分新增9个,停订23个。本版药典中的标准内容和水平都有较大的调整、充实和提高。在绪论中增加了“《中国药典》的沿革”,一部中首次收载中药成方保密品种11个;二部中也首次收载了膜剂和控释片剂,并根据世界卫生组织规定的药品命名原则,对本版中的部分药名进行了修订。质量标准结合国情和实际需要,检测手段上,仍以化学分析法占主要地位,鉴于药典委员会已组织编写《中国药典临床用药须知》故将“四用”(作用用途,用法用量)项简化。

1963年版《卫生部部颁药品标准》收载中西药标准176个;1972年出版了抗生素的部颁标准;1975年制定了12个医用同位素标准;1977年开始,卫生部对目前生产的各类生物制品的制造及检定规程进行了系统的整理、修订、补度。1979年9月卫生部批准并颁发的标准共110个。同年制定了《药品卫生标准》和54种进口南药的质量标准。

四、新药审批管理

根据《关于药政管理的若干规定》和建国以来我国创制和仿造的中西药品--新药,逐步发展的趋势,1964年卫生部会同国家科委,化工部第一次制定并下达了《药品新产品研究试验和试制管理办法(草案)》,在全国执行。但在十年动乱期间,又一次出现乱办药厂、滥制药品的混乱局面;1975年国家提出全面整顿方针后,恢复正常生产。十一届三中全会,成立国家医药管理总局后,与卫生局会同有关部门开展整顿药厂,对生产过的品种重新审批。1979年2月卫生部与国家医药管理总局发布《新药管理办法(试行)》,从1978~1988年就有130多种新产品问世,按新药的审批程序,首先确定新药安全有效的临床前审批;然后分三期进行临床药理研究,最后经卫生行政部门进行生产的审批。1982年共审批新药(包括新制剂)14类172种,还淘汰了127种疗效不确切和毒副作用大的药物。1983年审批新药13类149种;还审批了5种国外药品在我国进行临床试验;并组建了十四个药品临床药理基地。

1985年7月1日在全国执行《新药审批办法》,同时在北京由55名委员组成的《药品评审委员会》成立,每届任期二年。1987年卫生部颁布"新药审批办法中有关中药问题的补充规定和说明",同时颁发《关于新药保护及技术转让的规定》,同年批准的新药有本芴醇、乙型肝炎血源疫苗等8种;1988年对新药审批管理又做了若干补充规定,同时颁布《新生物制品审批办法补充规定》,并对89种中药进行了审批,同时还发放了18个生物制品的批准文号,并批准"引流熊胆"试生产。从1985年7月~1989年12月批准各类西药159种(原料,制剂共216个);1989年报批中药新药113个,审批了99个,其中批准临床的41个。

五、麻醉药品与精神药品管理

1949年华北人民政府发布了厉行禁烟禁毒号召,强调严禁私种罂粟,严禁烟毒的制造、买卖及贩运,违者受处,杜绝了烟毒来源。1950年政务院就颁布了“关于麻醉药品临时登记处理办法的通令”,同时发布了“麻醉药品管理条例”及实施细则,明确规定了由政府指令专门药厂负责麻醉药品的生产,指定由中国医药公司负责供应工作,其它任何机构或个人均不得私自种植、制造和贩卖,违者依法惩处。对医疗单位购用麻醉药品也有具体规定。在七、八十年代,麻醉药品和精神药品的滥用已在许多国家造成严重社会危害,受到各国关注,积极参加联合国的《麻醉药品公约》和《精神药品公约》缔约。

我国于1985年6月18日经人大常委会通过,分别于9月22日和11月21日成为《精神药品公约》和《麻醉品单一公约》的缔约国。并于1987年派顾英奇为团长,率代表团参加了联合国在维出纳召开的麻醉品滥用和非法贩运问题的部长级国际会议。11月28日国务院发布《麻醉药品管理办法》进一步完善和强化了麻醉药品的管理。卫生部宣布罂粟碱、阿朴吗啡和烯丙吗啡不再列入麻醉药品管理范围;随后又转发了对违反麻醉药品管理办法案的通报;1988年12月经国务院批准,我国签署了《联合国非法贩运麻醉药品和精神药物公约》,又于次年9月卫生部、国家医药管理局批准在北京成立了麻醉药品定点生产厂。根据联合国1988年12月签定的《禁止麻醉药品和精神药品公约》所列12种化学品列入国际管制,我国也于1989年元旦执行对醋酸酐、乙醚、三氯甲烷实行出口准许证管理。1990年4月卫生部、公安部召开部署加强重点地区戒毒工作,同时与亚太经社会发展公司联合举办“预防药物滥用研讨班”,并于10月在京召开了亚太地区禁毒执法机构负责官员会议,这对打击毒品非法贩运活动具有十分重要的意义。

卫生部于1964年制定了“毒剧药品管理办法”;又于1975年10月发出联合通知,对33种安定类药物实行进出口准许证。卫生部、外交部等于1983年经国务院批准,发布了对40种精神药物实行进出口许可证制度。1984年2月卫生部等联合发出《关于进一步加强对安纳咖管理的通知》,后于1990年在大连召开了咖啡因生产销售管理座谈会。1984年10月卫生部和国家医药管理局又联合发出《关于进一步加强强痛定管理的通知》,并与世界卫生组织于1983年8月-1985年8月联合举办了“精神药物讲习班”和“精神药物合理使用”讲习班。1986年鉴于安眠酮易产生药物依赖性而决定停止生产。又先后于1987年8月与1988年12月分别举办了医学院校和药学院校在“合理使用精神药物中的作用”研讨班及讲习班。1987年12月卫生部发布“关于精神药物进出口管理规定的补充通知”,并公布了81种精神药品品种。发出进口准许证8份,出口准许证102份。1988年国务院发布《精神药品管理办法》实施,并于1989年2月公布第2版精神药品品种及分类,计二类104种。还与世界卫生组织合作,在北京于1989年成立了“中国药物依赖性研究所"和"药物依赖性治疗中心”,加强了科学研究工作。

六、医院用药管理

1950年8月1日成立中国医药公司,负责药品和器材供应工作;1955年3月1日成立中国药材公司负责中药经营管理。六十年代提出质量是医药工作的生命线,颁发了《关于药政管理的若干规定(草案)》。

粉碎“四人帮”后,由国务院发布《关于加强医药管理的决定》,于1979年元旦正式成立了医药公司、药材公司、医疗器械工业公司。1981年又下达了《医院药剂工作条例》,规定药事管理委员会负责医院用药的审批、监督管理。1983年卫生部发出通知,要求中医院加强中药的使用与管理,并且在1985年经卫生部实践,制定了《医院基本用药品种目录》印发全国试行,批准成立了国家级“细菌耐药监测中心”和药物不良反应监察中心,并于1990年6月颁布《中国医院制剂规范》,10月1日起执行。这标志我国医院制剂的发展又上了一个新台阶。

七、生物制品的生产与管理

血液制品生产研制在六十年代开始,只限于生产冻干人血浆和人胎盘血丙种球蛋白。以后进行血浆蛋白分离生产白蛋白、丙种球蛋白等制剂。七、八十年代开始采用单采浆术(plasmaphoresis)促进血浆收集工作;对血浆蛋白的分离采用低温酒清法,利凡诺・硫酸铵盐析法,并正式批准生产冻干绿脓杆菌人血浆,冻干精制A型肉毒抗毒素,精制抗腹蛇毒血清等。1985年12月通过了“血源性乙肝设苗”研制成功鉴定验收并投产使用;1986年开始研究引进基因工程疫苗并开始起步人工合成疫苗。1989年已大量生产乙型肝炎诊断试剂和乙肝表面抗原诊断血球,并积极推广了乙肝疫苗的使用。1988年按“关于整顿血液制品生产管理的通知”精神,对全国各血液制品生产单位进行了整顿验收,并开展了企业升级工作,1990年卫生部授予北京、长春所为国家二级企业,11月我国上海建起了规模最大最先进的血液制品生产线。卫生部根据冻干血浆的利弊于1992年3月1日发出暂时停止使用的紧急通知。

从1988年起对生物制品开始进行抽验工作,并制定和修订了生物制品标准。制备分发标准品;1989年修订生物制品规程,使其更加标准化;推广使用标准化动物,为此开办了职业中专班,第一批学员于1990年毕业。加强质检人员培训和开展制品的监督工作,同时成立卫生部生物制品标准化委员会,陈敏章为名誉主任委员,顾英奇为主任委员。部直属的六大生物制品研究所实行了企业承包经营负责制,1989年各所超额完成计划,合格率均在98%以上。

1986年~1993年生物制品事业发展计划,由卫生部主持制定,提出坚持把改革放在首位;坚持预防为主的方针;坚持生产的合理布局,保证重点建设;坚持把科研放在领先地位,实行对内搞活经济,对外开放的基本方针;坚持物质文明和精神文明;坚持艰苦奋斗和勤俭的精神。为世界瞩目的低毒、免疫原性好、遗传性稳定的乙型脑炎减毒活疫苗于1988年研制成功,并于次年投产。1990年产量已超过2000万人份,这项30余年研究的成果终为世人所接受,卫生部将进一步推广,并对研究人员授予1990年国家科技进步一等奖。

八、进出口药品管理

1950年贸易部根据全国制药工业专业会议精神,对进口药品采取管制措施,明令禁止了250种外国制剂成药的进口。1954年外贸部海关总署发布《关于管理制剂类药品及成药的几项规定》,限制伪劣药品进口,进口药须经卫生部批准。并对进口西药列为法定检验商品。卫生部规定广州、上海、天津等地为西药进口口岸及检验口岸。仅上海市药检所于1954~1983年检验的进口药品总数就有1665种,57,692批。进口的国家与地区38个,厂商约500多家。严格控制进口药品质量,使进口药品不合格率逐年下降,1955年为23.35%,1983年下降至2.05%。从1972~1983年进口药品向外索赔有160多起,均取得胜利。1985年为防艾滋病传入,卫生部、海关总署发出《关于禁止Ⅷ因子制剂等血液制品进口的通知》,同时为加强药品质量监督发出通知,“凡进口药品必须经国务院卫生行政部门授权的口岸药检所检查合格后方准进口”。授权上海、天津、北京、广州、武汉、大连、青岛、广东省及福建省药品检验所为口岸药检所。

同年卫生部发出《关于加强进口药品管理的规定》的通知,对首次进口药品审批等问题作了补充规定。又于1986年底成立了进口药品评审小组。并编印下发《进口药品品种目录》,共收中西药品596种,还颁发31种进口药材标准,于1987年5月1日执行。6月8日发布《进口药品许可证》的规定,对进口药品核发许可证。国外药厂商申请领取我国药品进口许可证的品种已达600多种。1988年对1981年下达的关于国外厂商申请在我国进行新药临床试验研究的规定(试行)进行修订,并下达《关于国外药品在中国注册及临床试验的规定》,《关于审批国外药品临床试验的规定》。又于6月开展核发《进口放射性药品许可证》工作。为贯彻《药品管理法》重新修订发布《进口药品管理办法》,并于1991年元旦执行。

我国红马牌麻黄素1954年8月首次出口英国,从此我国药品打入了国际市场;1955年重庆大新药厂的葡萄糖首次向苏联出口,由此开创了我国由进口变出口的局面。1957年化学药品的出口量为3593吨;1983年出口量达15705吨,1984年在原有99种商品实行出口许可证管理的基础上,又有30种商品实行了出口许可证,其中中药材有13种;1978年化学药品出口额为7370万元;1990年出口额上升到约7亿美元,增长10倍,有18个药厂23个品种化学原料通过了美国FDA的检查认可,在国际交往中,赢得了声誉。

 

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